Таксаны при раке молочной железы

Вопросы-ответы | страница 1

Здравствуйте, Людмила. Я бы не стал менять режим введения паклитаксела. Тем более, что при однократном введении в дозе 175 мг/м2 также можно получить все теже побочные эффекты. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Хадижа. По эффективности таксотер не отличается сильно от паклитаксела. Мне больше нравится паклитаксел — меньше угнетает кроветворение. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Вера. Да, конечно, это правда. Паклитаксел должен вводиться помощью системы без ПВХ.

Здравствуйте, Анастасия. Премедикация дексаметазоном перед введением таксанов может проводиться как с помощью приема внутрь таблеток, так и с помощью внутримышечных инъекций. Особой разницы нет. Если у пациента была язвенная болезнь или гастрит, то лучше в инъекциях, потому что дексаметазон нередко приводит к обострению гастрита и язвенной болезни. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Наталья. Я бы не стал менять химиотерапию. Лучше делать либо только доуниверсал, либо паклитаксел Подменять их нецелесообразно. Проводить лечение можно в еженедельном режиме, а можно и в режиме 1 раз в 3 недели (больше подходит для амбулаторного лечения). Вас надо поговорить с лечащим врачом. Все таки препараты сейчас доступны, в отличие от ситуации 10 летней давности, когда ни паклитаксел ги таксотер в принципе не закупались в госучреждение.

Здравствуйте, Наталия. В принципе можно поменять доцетаксел на паклитаксел, это препараты из одной группы, но желательно проводить химиотерапию только одним видом препарата. Эффективность у данных преаратов одинаковая.

И тот и другой вариант идентичны. Мне больше нравится схема с паклитакселом. Кардиотоксического эффекта у паклитаксела нет. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Все эти производители зарекомендовали себя очень хорошо.

Copyright © Д.А.Красножон, 2008-2019. Копирование материалов разрешено только с указанием авторства

Таксотер в химиотерапии рака молочной железы

Для цитирования: Манзюк Л.В., Артамонова Е.В. Таксотер в химиотерапии рака молочной железы // РМЖ. 2006. №24. С. 1753

Таксотер (доцетаксел) – цитостатик с широким спектром противоопухолевого действия из класса таксанов. Препарат синтезирован в исследовательской лаборатории компании Рон–Пуленк–Рорер на базе малоактивного алкалоида диацетилбаккатина, выделенного из игл европейского тиса (Taxus baccata). Таксотер вошел в широкую клиническую практику в 90–е годы XX века. На рисунке 1 представлена структурная формула Таксотера.

Точкой приложения или молекулярной мишенью для таксанов является белок тубулин, участвующий в создании микротрубочек, которые играют важную роль в построении клеточного скелета, передаче трансмембранных сигналов и процессе митоза. Таксаны, в отличие от винкаалкалоидов (винкристин, винбластин) и винорельбина, блокируют процесс деполимеризации тубулина, что ведет к образованию функционально дефектных микротрубочек. Эти изменения носят необратимый характер, таким образом нарушается процесс деления клеток в G2M фазе клеточного цикла [1,2,3].
В последние годы показано участие Таксотера в процессе апоптоза – естественной гибели опухолевых клеток. Кроме того, препарат оказывает сдерживающее воздействие на процесс миграции эндотелиальных клеток, т.е. обладает антиангиогенным действием [4].
В предклинических исследованиях была показана высокая активность Таксотера на перевиваемых опухолях животных – штаммах рака яичников, молочной железы, легкого и т.д. [5,6].
Таксотер метаболизируется в основном в печени, 75% его выводится с желчью, с мочой выделяется не более 10% [7]. В этой связи назначение его при печеночной недостаточности может быть опасным.
Реакции гиперчувствительности на Таксотер в отличие от паклитаксела редки. Однако премедикация и постмедикация дексаметазоном признана обязательной [8].
Наиболее частым осложнением Таксотера является угнетение костного мозга, в основном за счет гранулоцитарного роста. Обычно нейтропения возникает на 7–8 дни, а к 15–20 дням показатели восстанавливаются. Значительно реже возникают анемия и тромбоцитопения [9].
Другими осложнениями Таксотера могут быть мукозиты, ладонно–подошвенный синдром – десквамация эпителия на ладонях и стопах [10]. К редким осложнениям относятся тошнота и рвота, повреждение ногтей.
Нейротоксичность Таксотера выражена незначительно и встречается менее, чем у трети больных [11].
Специфическим осложнением Таксотера является кумулятивный синдром задержки жидкости, который может возникнуть при суммарной дозе препарата более 400 мг/м2. Клинически синдром проявляется прибавкой веса, появлением отеков, возможны плевриты, асциты, перикардит. В основе этого осложнения лежит нарушение проницаемости капилляров. Профилактический прием стероидных гормонов может предотвратить его возникновение [12].
Многочисленные клинические исследования, проведенные в 90–е годы XX века, продемонстрировали высокую эффективность Таксотера при широком спектре злокачественных опухолей эпителиальной природы и позволили ему занять важное место в современной химиотерапии.
В первую очередь с внедрением Таксотера в клиническую практику связан прогресс в лечении рака молочной железы. На его основе создано множество лекарственных комбинаций.
В ряде клинических исследований [13,14,15] была продемонстрирована высокая эффективность и хорошая переносимость комбинации Таксотера с доксорубицином в лечении диссеминированного рака молочной железы. Предпосылками для создания этой комбинации явились: наибольшая эффективность каждого из препаратов в монотерпии, отсутствие перекрестной резистентности, различные механизмы их действия и профиль токсичности (за исключением миелосупрессии), а также отсутствие фармакокинетического взаимодействия в отличие, например, от комбинации паклитаксела с доксорубицином [16].
Исследования III фазы показали, что комбинация доксорубицина 50 мг/м2 и доцетаксела 75 мг/м2 значительно эффективнее комбинации доксорубицина с циклофосфамидом, особенно у больных с метастазами в печень, легкие или полиорганными поражениями, при этом нет усиления кардиотоксичности [17].
В последние годы активно изучается эффективность комбинации Таксотера с транстузамабом у больных Her–2/neu положительными опухолями молочной железы. В рандомизированном исследовании, результаты которого были опубликованы в 2005 г., было показано, что комбинация Таксотера с транстузамабом превосходит монотерапию Таксотером по общему эффекту (61% против 34%); по медиане общей выживаемости (31,2 и 22,7 месяцев); времени до прогрессирования (11,7 мес. и 6,1 мес.), а также длительности эффекта (11,7 и 5,7 месяцев) [18].
В мультицентровом исследовании II фазы, проведенном в Японии, при Her2/neu 3+ раке молочной железы различных стадий, комбинация Таксотера с транстузамабом была оценена в предоперационном (неоадъювантном) лечении. Достигнут высокий уровень полных патологоанатомических регрессий (pCR) – 21% при общей клинической эффективности лечения – 90% [19].
Еще в 2002 г. были опубликованы предварительные данные о преимуществах комбинации ТАС (Таксотер + доксорубицин + 5–фторурацил) по сравнению со стандартным режимом FAC в адъювантном лечении рака молочной железы у больных с метастазами в подмышечные лимфоузлы (N+) [20]. Более поздний анализ проведенных исследований подтвердил тот факт, что комбинация ТАС достоверно улучшает результаты адъювантного лечения по сравнению с FAC, снижая риск прогрессирования болезни на 28%, а риск смерти на 30% у больных с N+ [21,22].
В нашей работе представлены собственные результаты использования комбинации Таксотера с антрациклинами (доксорубицином или эпирубицином) в рутинной практике.
В исследование включены 62 пациента с распространенным раком молочной железы в возрасте от 37 до 69 лет (медиана – 51 год), общее состояние по ECOG 0–2.
В таблице 1 представлена характеристика больных в зависимости от предшествующего лечения, числа пораженных органов и локализации метастазов.
Как видно из таблицы, ранее радикально прооперировано 79% пациенток (49/62), неоадъювантную и адъювантную химиотерапию получали 4,8% (3/62), только адъювантную химиотерапию – 58,1% (36/62), лучевую терапию (адъювантную и лечебную) – 61,3% (38/62), гормонотерапию (адъювантную и лечебную) – 51,6% (32/62).
Первичная опухоль не была удалена у 21% (13/62) больных, местный рецидив выявлен у 6,5% (4/62), метастазы в лимфоузлы (периферические, средостения, забрюшинные, лимфангоит) – у 48,4% (30/62), метастазы в кожу и мягкие ткани – у 19,4% (12/62), в кости – у 33,9% (21/62), печень – у 33,9% (21/62), легкие – у 32,3% (20/62), плеврит – у 22,6% (14/62), метастазы в яичники – у 6,5% (4/62), по брюшине – у 1,6% (1/62), надпочечники – у 1,6% (1/62), асцит – у 3,2% (2/62) и перикардит – у 3,2% (2/62) больных.
Всего было выявлено поражение от 1 до 5 различных органов и систем (в среднем – 2,24; медиана – 2). Один очаг диагностирован у 32,3% пациенток (20/62), 2 очага – у 29,0% (18/62), 3 очага – у 25,8% (16/62), 4 очага – у 8,1% (5/62) и 5 очагов – у 4,8% (3/62).
Таким образом, химиотерапия комбинацией Таксотера с антрациклинами проводилась весьма тяжелому контингенту больных, а подавляющее их большинство (67,7% – 40/62) имело поражение 2 и более органов и систем.
Всего 62 больным раком молочной железы проведено 343 цикла химиотерапии (от 1 до 14, в среднем – 5,5). Использованы следующие режимы лечения:
– Таксотер 75 мг/м2 внутривенно капельно 1 день + доксорубицин 50 мг/м2 внутривенно струйно 1 день;
– Таксотер 75 мг/м2 внутривенно капельно 1 день + фарморубицин 75 мг/м2 внутривенно струйно 1 день;
– интервалы между курсами 3–4 недели.
В качестве первой линии лечения комбинация Таксотера с антрациклинами использована только у 29,0% пациенток (18/62). В большинстве случаев (56,5% – 35/62) лечение проводилось в качестве второй линии, в 12,9% (8/62) – в качестве третьей и в 1,6% случаев (1/62) – в качестве четвертой линии лечения. Ранее эти пациентки получали стандартные режимы FAC, FEC, CAF, VCMF, VFAC, MMM и монохимиотерапию навельбином или таксолом.
Оценка эффективности лечения осуществлялась соответственно критериям ВОЗ для измеряемых очагов и по рекомендациям ECOG для неизмеряемых, но оцениваемых очагов.
Оценка безопасности лечения осуществлялась на основании регистрации побочных явлений согласно критериям ВОЗ.
Результаты
Результаты применения комбинации Таксотера с антрациклинами у больных распространенным РМЖ представлены в таблице 2. Полная регрессия опухолевых очагов была достигнута у 19,4% (12/62) пациенток, частичная регрессия – у 40,3% (25/62). Стабилизация процесса наблюдалась в 27,4% (17/62) случаев, включая 14,5% (9/62) «минимальных» регрессий опухоли, прогрессирование – в 12,9% (8/62). Таким образом, общий объективный эффект был получен в 59,7% (37/62) наблюдений, а контроль роста опухоли, включающий как регрессии, так и стабилизацию, достигал 87,1% (54/62).
Результаты применения комбинации Таксотера с антрациклинами в зависимости от линии лечения представлены в таблице 3.
Полные регрессии наблюдались только при первой и второй линии терапии, причем при первой линии частота их была достоверно выше (50,0% и 8,6% соответственно, р 01.12.2006 Рефортан в структуре инфузионной терапии.

Читать еще:  Склерополикистоз яичников что это такое

Достижения анестезиологии и реаниматологии и совершенствование хирургической техники позво.

Рак легкого является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний в мире.

Снижении риска возникновения рецидивов рака молочной железы терапией

Оценка риска возникновения рецидива болезни

Целью адъювантной лекарственной терапии больных ранними стадиями рака молочной железы (РМЖ) является снижение риска возникновения рецидивов болезни (как локальных, так и отдаленных), а также уменьшения риска смерти от ее прогрессирования.

Для оценки риска возникновения рецидива болезни и выбора оптимального адъюватного режима (химио-, эндокринотерапия) необходимо учитывать возраст больных и наличие таких прогностических факторов, как размер опухоли, наличие перитуморальной инвазии, поражения лимфатических узлов, степень злокачественности опухоли, наличие экспрессии рецепторов эстрогена (РЭ) и рецепторов прогестерона (РП) и гиперэкспрессии HER-2 в опухоли.

В настоящее время адъювантная эндокринотерапия рекомендована всем больным с гормоночувствительными опухолями, причем к этой категории относятся опухоли с любым содержанием РЭ.

Терапия трастузумабом показана больным с гиперэкспресиией или амплификацией HER-2, выявленной при иммуногистохимическом исследовании (ИГХ) или FISH-реакции при размерах опухоли более 1 см и наличии поражения аксиллярных лимфатических узлов.

Наиболее сложным вопросом является целесообразность назначения химиотерапии в каждой конкретной клинической ситуации. Для оценки риска рецидива болезни и выделения группы больных, у которых проведение адъювантной химиотерапии будет наиболее эффективным, используют принцип деления пациенток на группы риска (низкий, высокий и промежуточный) в зависимости от наличия или отсутствия прогностически неблагоприятных факторов (табл. 3).

Таблица 3. Распределение групп риска возникновения рецидива в зависимости от наличия (или отсутствия) прогностических факторов

95% доверительный интервал

60 или 90 мг/м 2

Важным результатом проведенного исследования являлось доказательство преимущества введения в адъювантный режим таксола вне зависимости от размера опухоли, возраста, наличия поражения лимфатических узлов и экспрессии рецепторов стероидных гормонов в опухоли (табл. 5).

Таблица 5. Результаты исследования CALGB: показатели 2-летней безрецидивной выживаемости (БРВ) при использовании режимов химиотерапии в подгруппах


Примечание: А — доксорубицин, С — циклофосфан, Т — паклитаксел.

На основании представленных убедительных данных исследования CALGB о снижении риска рецидива болезни и смерти с 1999 г. таксол рекомендован для включения в адъювантную терапию больных операбельным РМЖ с метастазами в аксиллярных лимфатических узлах.

Появление доцетаксела (таксотера) открыло новые перспективы лечения РМЖ. Доцетаксел был получен синтетическим путем из экстракта европейского тиса (Taxus Baccata); препарат имеет схожую с паклитакселом химическую структуру и аналогичный механизм реализации противоопухолевого эффекта.

Однако при дальнейшем изучении доцетаксела были выявлены различия между препаратами из группы таксанов. Так, в исследовании in vitro таксотер оказался в 100 раз активнее паклитаксела в усилении фосфорилирования Bcl-2, ведущего к апоптотической гибели опухолевых клеток.

Доцетаксел активен в отношении некоторых клеток, продуцирующих р-гликопротеин, который кодируется геном множественной лекарственной устойчивости, что способствует высокой противоопухолевой активности, в том числе и при резистентных формах рака молочной железы.

Кроме того, доцетаксел не обладает перекрестной рез истентностью к большинству противоопухолевых цитостатиков, в том числе и к паклитакселу, что делает использование препарата для лечения РМЖ наиболее перспективным как в монотерапии, так и в комбинациях с другими противоопухолевыми агентами.

Высокая эффективность таксотера при метастатическом раке (в монотерапии составляет 26-86%, в комбинированной терапии 20-73%) привела к поиску оптимальных режимов использования препарата в адъювантном режиме.

В конце 90-х годов прошлого столетия проведено крупное рандомизированное исследование BCIRG 001 с участием 1491 больной операбельным РМЖ с наличием метастазов в аксиллярных лимфатических узлах. После рандомизации часть больных получали в адъювантном режиме 6 курсов полихимиотерапии по схеме FAC, часть больных — 6 курсов ПХТ по схеме ТАС (таксотер 75 мг/м2; доксорубицин 50 мг/м2; циклофосфан 500 мг/м2).

Медиана наблюдения составила 55 мес. В результате исследования доказано, что риск рецидива заболевания достоверно снижается в группе ТАС (в относительном выражении на 28%, в абсолютном — на 7%); наибольший выигрыш в снижении риска рецидива имеют больные с 1-3 метастазами в регионарных лимфоузлах.

Снижение риска рецидива болезни сопровождалось достоверным увеличением показателей общей выживаемости (снижение относительного риска смерти на 30% и абсолютного риска на 6%). При этом преимущества при использовании схемы ТАС имеют больные вне зависимости от рецепторного статуса опухоли и экспрессии HER-2. При использовании режимов, включающих таксотер, наблюдалась большая частота фебрильной нейтропении, однако смертельных исходов этого осложнения не отмечено.

При сравнении режимов FAC и ТАС у больных операбельным раком молочной железы без поражения аксиллярных лимфатических узлов также показано улучшение 5-летней безрецидивной выживаемости: 91% среди больных в группе ТАС по сравнению с 86% в группе FAC.

В дальнейших рандомизированных исследованиях изучили возможность и целесообразность применения последовательных режимов применения антрациклинов, а затем таксанов: в исследование PACS 01 включено 1999 больных операбельным РМЖ с метастазами в подмышечных лимфатических узлах.

Исследование доказало, что добавление 3 курсов монотерапии таксотером к 6 курсам химиотерапии по схеме FEC (фторурацил, эпирубицин, циклофосфан) достоверно снижает риск рецидива болезни на 17%, а риск смерти — на 23%; показатели 5-летней безрецидивной выживаемости выше при последовательном режиме с использованием таксотера (78,4% по сравнению с 73,2% при использовании только 6 курсов химиотерапии по схеме FEC).

Читать еще:  Удаление матки без яичников последствия

Таким образом, в нескольких крупных рандомизированных международных исследованиях (BCIRG 001; GEICAM 9805; US Oncology; PACS 01) доказано преимущество использования таксотера в адъювантном режиме у больных операбельным РМЖ в снижении риска возникновения рецидива болезни и смерти от дальнейшего прогрессирования заболевания (табл. 6).

Таблица 6. Эффективность таксотера в адъювантных режимах у больных РМЖ с наличием поражения лимфатических узлов или высоким риском рецидива

Возможности химиотерапии рака молочной железы, резистентного к антрациклинам и таксанам

Опубликовано в журнале:
Современная онкология »» 2010, № 3, Т.12

Н.С.Бесова, В.А. Горбунова
ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

Несмотря на постоянное расширение спектра эффективных цитостатиков, проблема лечения резистентного к химиотерапии (XT) метастатического рака молочной железы (мРМЖ) остается по-прежнему актуальной.

Выявление метастазов на различных этапах развития злокачественного процесса наблюдается у 30-80% больных раком молочной железы (РМЖ) [1]. Внедрение в клиническую практику последнего десятилетия новых противоопухолевых препаратов привело к достоверному улучшению отдаленных результатов лечения, однако медиана продолжительности жизни больных мРМЖ пока еще колеблется в пределах 2-3 лет, а 5-летняя выживаемость составляет 26,7% [2].

Основные достижения таргетной терапии связаны с трастузумабом, кардинально изменившим прогноз больных HER2-позитивным РМЖ. Амплификация гена HER2/neu при РМЖ встречается приблизительно в 25% случаев и требует отдельного рассмотрения. Вопросов лечения данной подгруппы пациенток мы не будем касаться.

Наиболее активными при РМЖ препаратами, обладающими различным механизмом противоопухолевого действия, являются антрациклины и таксаны. Антрациклины связывают ДНК топоизомеразу II, включая и аденозинтрифосфатзависимый способ расхождения нитей ДНК, в результате чего происходит формирование реактивных кислородных соединений. Таксаны обратимо связывают (β-тубулин, стабилизируя таким образом гуанозиндифосфат — связанную форму (β-тубулина, что приводит к блоку деполимеризации и стимуляции полимеризации тубулина из-за отсутствия гуанозинтрифосфата. Результатом действия препаратов является остановка клеточного роста и индукция апоптоза [1].

Комбинации, включающие антрациклины и таксаны, широко применяются в 1 -й линии терапии мРМЖ и при операбельных формах в качестве адъювантной и неоадъювантной XT. Повторное или длительное назначение этих препаратов зачастую приводит к формированию опухолевой резистентности к ним.

Клинически резистентность к антрациклинам и таксанам определяется как прогрессирование болезни (ПБ) в течение 6-12 мес после окончания нео- или адъювантной XT, а также как ПБ, зарегистрированное на фоне XT или в течение 3 мес после введения последней дозы цитостатиков по поводу мРМЖ [3,4].

Механизмы развития резистентности опухоли к антрациклинам и таксанам включают гиперэкспрессию транспортных белков, удаляющих цитостатик из опухолевой клетки, мутации генов, гиперэкспрессию β-III-тубулина или изменения, связанные с сигнальными белками [5, 6]. В основе механизма развития резистентности к антрациклинам лежит повышенная экспрессия транспортных белков, осуществляющих выведение препарата из опухолевой клетки, таких как Р-170 гликопротеин (P-gp) и белок множественной лекарственной резистентности 1 (MRP1). Следствием гиперэкспрессии этих белков является усиленный выброс цитостатиков из клетки. Этот же механизм вовлекается и в процесс формирования резистентности к таксанам. Другим механизмом развития резистентности к таксанам является повышение экспрессии белка β-III -тубулина (изотипа β -тубулина III класса), аффинитет к которому у ингибиторов микротубулина значительно снижен [7].

В случаях приобретенной резистентности опухоль может стать резистентной не только к использованным препаратам, но и к широкому спектру цитостатиков с различным механизмом действия. Вероятность достижения значительного эффекта от дальнейшей XT в подобных случаях прогрессивно снижается, а вероятность развития тяжелых, вплоть до жизнеугрожающих, побочных эффектов возрастает [8].

Целью лекарственной терапии мРМЖ является максимальный контроль опухолевых симптомов и предупреждение осложнений, связанных с опухолью, а также максимально возможное увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных путем оптимальной XT и минимальной ее токсичности [9]. При выборе оптимального режима лекарственной терапии учитываются как характеристики пациентки: возраст, сопутствующие заболевания, менопаузальный статус, общий функциональный статус, персональные предпочтения, так и характеристики заболевания: локализация и распространенность метастатического процесса; гормональный (и HER2/neu) статус опухоли; характер предшествующей терапии, ее эффективность и переносимость; длительность безрецидивного/беспрогрессивного периода [10].

Нерешенной проблемой XT резистентного мРМЖ является вопрос о целесообразности использования комбинаций противоопухолевых агентов по сравнению с их последовательным назначением в монорежиме.

В настоящее время I.Park опубликовал результаты исследования, в котором проведено сравнение эффективности комбинации гемцитабина с винорельбином (n=42) и их последовательного назначения (n=40) во 2-3-й линии лечения мРМЖ [11]. Достоверных различий в терапевтической эффективности и токсичности не получено.

При развитии резистентности к антрациклинам, как правило, назначаются таксаны, если они не использовались ранее: доцетаксел, паклитаксел, абраксан. При назначении паклитаксела предпочтение отдается еженедельному режиму введения как более эффективному и менее токсичному по сравнению со стандартным введением 1 раз в 3 нед.

При дальнейшем прогрессировании процесса после таксанов возможно применение капецитабина, гемцитабина, пегилированного липосомального доксорубицина, винорельбина, хотя их эффективность в данном случае крайне низка (табл. 1).
Оптимизм в этой ситуации вселяют результаты исследования нового класса противоопухолевых препаратов — эпотилонов, наиболее ярким представителем которого является иксабепилон.

Эпотилоны получены путем естественной ферментации миксобактерии Sorangiumcellulosum. Основными компонентами являются эпотилоны А и В. Механизм противоопухолевого действия эпотилонов аналогичен такса-новому: связывание с β -тубулином микротрубочек, блокада их деполимеризации и стимуляция полимеризации, что приводит к стабилизации микротубулярного аппарата, остановке митоза в фазе G2/M с последующим апоптозом опухолевых клеток.

Иксабепилон (BMS-247550, aza-epothilone В) является первым полусинтетическим аналогом эпотилона В. Несмотря на сходный механизм действия, иксабепилон обладает рядом преимуществ перед таксанами вследствие отличия в химической и пространственной структуре молекулы. Благодаря структурным особенностям иксабепилон сохраняет активность при мутациях β -тубулина в местах его связывания с паклитакселом, подавляет динамическую нестабильность β -III-тубулина, сохраняя активность при его экспрессии, не индуцирует гиперэкспрессию P-gp и MRP1, практически не вступает во взаимодействие с ними. Как показано на экспериментальных моделях РМЖ, иксабипелон сохраняет противоопухолевую активность в отношении клеточных линий и перевиваемых опухолей, резистентных к XT антрациклинами, таксанами, капецитабином [18, 19].

Таблица 1. Рандомизированные контролируемые исследования III фазы по изучению эффективности XT мРМЖ после лечения антрациклинами и/илитаксанами

Примечание. N — число предшествующих режимов XT по поводу мРМЖ; n — число больных; МВДП — медиана времени до прогрессирования болезни (ВДП — временной интервал от момента рандомизации пациентки до момента объективной констатации ПБ, но не смерти больной). МВБП — медиана выживаемости без ПБ (ВВП — временной интервал от момента рандомизации пациентки до момента объективной констатации прогрессирования болезни или смерти больной); MOB — медиана общей выживаемости; ПЛД — пегилированный липосомальный доксорубицин; АХТ — адъювантная XT; НеоАХТ — неоадъювантная XT; р/д — раз в день; д — дней; 95% ДИ — 95% доверительный интервал.

Таксотер в химиотерапии рака молочной железы

Для цитирования: Манзюк Л.В., Артамонова Е.В. Таксотер в химиотерапии рака молочной железы // РМЖ. 2006. №24. С. 1753

Таксотер (доцетаксел) – цитостатик с широким спектром противоопухолевого действия из класса таксанов. Препарат синтезирован в исследовательской лаборатории компании Рон–Пуленк–Рорер на базе малоактивного алкалоида диацетилбаккатина, выделенного из игл европейского тиса (Taxus baccata). Таксотер вошел в широкую клиническую практику в 90–е годы XX века. На рисунке 1 представлена структурная формула Таксотера.

Точкой приложения или молекулярной мишенью для таксанов является белок тубулин, участвующий в создании микротрубочек, которые играют важную роль в построении клеточного скелета, передаче трансмембранных сигналов и процессе митоза. Таксаны, в отличие от винкаалкалоидов (винкристин, винбластин) и винорельбина, блокируют процесс деполимеризации тубулина, что ведет к образованию функционально дефектных микротрубочек. Эти изменения носят необратимый характер, таким образом нарушается процесс деления клеток в G2M фазе клеточного цикла [1,2,3].
В последние годы показано участие Таксотера в процессе апоптоза – естественной гибели опухолевых клеток. Кроме того, препарат оказывает сдерживающее воздействие на процесс миграции эндотелиальных клеток, т.е. обладает антиангиогенным действием [4].
В предклинических исследованиях была показана высокая активность Таксотера на перевиваемых опухолях животных – штаммах рака яичников, молочной железы, легкого и т.д. [5,6].
Таксотер метаболизируется в основном в печени, 75% его выводится с желчью, с мочой выделяется не более 10% [7]. В этой связи назначение его при печеночной недостаточности может быть опасным.
Реакции гиперчувствительности на Таксотер в отличие от паклитаксела редки. Однако премедикация и постмедикация дексаметазоном признана обязательной [8].
Наиболее частым осложнением Таксотера является угнетение костного мозга, в основном за счет гранулоцитарного роста. Обычно нейтропения возникает на 7–8 дни, а к 15–20 дням показатели восстанавливаются. Значительно реже возникают анемия и тромбоцитопения [9].
Другими осложнениями Таксотера могут быть мукозиты, ладонно–подошвенный синдром – десквамация эпителия на ладонях и стопах [10]. К редким осложнениям относятся тошнота и рвота, повреждение ногтей.
Нейротоксичность Таксотера выражена незначительно и встречается менее, чем у трети больных [11].
Специфическим осложнением Таксотера является кумулятивный синдром задержки жидкости, который может возникнуть при суммарной дозе препарата более 400 мг/м2. Клинически синдром проявляется прибавкой веса, появлением отеков, возможны плевриты, асциты, перикардит. В основе этого осложнения лежит нарушение проницаемости капилляров. Профилактический прием стероидных гормонов может предотвратить его возникновение [12].
Многочисленные клинические исследования, проведенные в 90–е годы XX века, продемонстрировали высокую эффективность Таксотера при широком спектре злокачественных опухолей эпителиальной природы и позволили ему занять важное место в современной химиотерапии.
В первую очередь с внедрением Таксотера в клиническую практику связан прогресс в лечении рака молочной железы. На его основе создано множество лекарственных комбинаций.
В ряде клинических исследований [13,14,15] была продемонстрирована высокая эффективность и хорошая переносимость комбинации Таксотера с доксорубицином в лечении диссеминированного рака молочной железы. Предпосылками для создания этой комбинации явились: наибольшая эффективность каждого из препаратов в монотерпии, отсутствие перекрестной резистентности, различные механизмы их действия и профиль токсичности (за исключением миелосупрессии), а также отсутствие фармакокинетического взаимодействия в отличие, например, от комбинации паклитаксела с доксорубицином [16].
Исследования III фазы показали, что комбинация доксорубицина 50 мг/м2 и доцетаксела 75 мг/м2 значительно эффективнее комбинации доксорубицина с циклофосфамидом, особенно у больных с метастазами в печень, легкие или полиорганными поражениями, при этом нет усиления кардиотоксичности [17].
В последние годы активно изучается эффективность комбинации Таксотера с транстузамабом у больных Her–2/neu положительными опухолями молочной железы. В рандомизированном исследовании, результаты которого были опубликованы в 2005 г., было показано, что комбинация Таксотера с транстузамабом превосходит монотерапию Таксотером по общему эффекту (61% против 34%); по медиане общей выживаемости (31,2 и 22,7 месяцев); времени до прогрессирования (11,7 мес. и 6,1 мес.), а также длительности эффекта (11,7 и 5,7 месяцев) [18].
В мультицентровом исследовании II фазы, проведенном в Японии, при Her2/neu 3+ раке молочной железы различных стадий, комбинация Таксотера с транстузамабом была оценена в предоперационном (неоадъювантном) лечении. Достигнут высокий уровень полных патологоанатомических регрессий (pCR) – 21% при общей клинической эффективности лечения – 90% [19].
Еще в 2002 г. были опубликованы предварительные данные о преимуществах комбинации ТАС (Таксотер + доксорубицин + 5–фторурацил) по сравнению со стандартным режимом FAC в адъювантном лечении рака молочной железы у больных с метастазами в подмышечные лимфоузлы (N+) [20]. Более поздний анализ проведенных исследований подтвердил тот факт, что комбинация ТАС достоверно улучшает результаты адъювантного лечения по сравнению с FAC, снижая риск прогрессирования болезни на 28%, а риск смерти на 30% у больных с N+ [21,22].
В нашей работе представлены собственные результаты использования комбинации Таксотера с антрациклинами (доксорубицином или эпирубицином) в рутинной практике.
В исследование включены 62 пациента с распространенным раком молочной железы в возрасте от 37 до 69 лет (медиана – 51 год), общее состояние по ECOG 0–2.
В таблице 1 представлена характеристика больных в зависимости от предшествующего лечения, числа пораженных органов и локализации метастазов.
Как видно из таблицы, ранее радикально прооперировано 79% пациенток (49/62), неоадъювантную и адъювантную химиотерапию получали 4,8% (3/62), только адъювантную химиотерапию – 58,1% (36/62), лучевую терапию (адъювантную и лечебную) – 61,3% (38/62), гормонотерапию (адъювантную и лечебную) – 51,6% (32/62).
Первичная опухоль не была удалена у 21% (13/62) больных, местный рецидив выявлен у 6,5% (4/62), метастазы в лимфоузлы (периферические, средостения, забрюшинные, лимфангоит) – у 48,4% (30/62), метастазы в кожу и мягкие ткани – у 19,4% (12/62), в кости – у 33,9% (21/62), печень – у 33,9% (21/62), легкие – у 32,3% (20/62), плеврит – у 22,6% (14/62), метастазы в яичники – у 6,5% (4/62), по брюшине – у 1,6% (1/62), надпочечники – у 1,6% (1/62), асцит – у 3,2% (2/62) и перикардит – у 3,2% (2/62) больных.
Всего было выявлено поражение от 1 до 5 различных органов и систем (в среднем – 2,24; медиана – 2). Один очаг диагностирован у 32,3% пациенток (20/62), 2 очага – у 29,0% (18/62), 3 очага – у 25,8% (16/62), 4 очага – у 8,1% (5/62) и 5 очагов – у 4,8% (3/62).
Таким образом, химиотерапия комбинацией Таксотера с антрациклинами проводилась весьма тяжелому контингенту больных, а подавляющее их большинство (67,7% – 40/62) имело поражение 2 и более органов и систем.
Всего 62 больным раком молочной железы проведено 343 цикла химиотерапии (от 1 до 14, в среднем – 5,5). Использованы следующие режимы лечения:
– Таксотер 75 мг/м2 внутривенно капельно 1 день + доксорубицин 50 мг/м2 внутривенно струйно 1 день;
– Таксотер 75 мг/м2 внутривенно капельно 1 день + фарморубицин 75 мг/м2 внутривенно струйно 1 день;
– интервалы между курсами 3–4 недели.
В качестве первой линии лечения комбинация Таксотера с антрациклинами использована только у 29,0% пациенток (18/62). В большинстве случаев (56,5% – 35/62) лечение проводилось в качестве второй линии, в 12,9% (8/62) – в качестве третьей и в 1,6% случаев (1/62) – в качестве четвертой линии лечения. Ранее эти пациентки получали стандартные режимы FAC, FEC, CAF, VCMF, VFAC, MMM и монохимиотерапию навельбином или таксолом.
Оценка эффективности лечения осуществлялась соответственно критериям ВОЗ для измеряемых очагов и по рекомендациям ECOG для неизмеряемых, но оцениваемых очагов.
Оценка безопасности лечения осуществлялась на основании регистрации побочных явлений согласно критериям ВОЗ.
Результаты
Результаты применения комбинации Таксотера с антрациклинами у больных распространенным РМЖ представлены в таблице 2. Полная регрессия опухолевых очагов была достигнута у 19,4% (12/62) пациенток, частичная регрессия – у 40,3% (25/62). Стабилизация процесса наблюдалась в 27,4% (17/62) случаев, включая 14,5% (9/62) «минимальных» регрессий опухоли, прогрессирование – в 12,9% (8/62). Таким образом, общий объективный эффект был получен в 59,7% (37/62) наблюдений, а контроль роста опухоли, включающий как регрессии, так и стабилизацию, достигал 87,1% (54/62).
Результаты применения комбинации Таксотера с антрациклинами в зависимости от линии лечения представлены в таблице 3.
Полные регрессии наблюдались только при первой и второй линии терапии, причем при первой линии частота их была достоверно выше (50,0% и 8,6% соответственно, р 01.12.2006 Рефортан в структуре инфузионной терапии.

Читать еще:  Синдром поликистоза яичников

Достижения анестезиологии и реаниматологии и совершенствование хирургической техники позво.

Рак легкого является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний в мире.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector